.NET Framework 4 kompatibel dengan aplikasi yang dibangun dengan .NET Framework versi 1.1, 2.0, 3.0, dan 3.5. Dengan kata lain, aplikasi dan komponen yang dibangun dengan versi .NET Framework sebelumnya akan berfungsi pada .NET Framework 4.
Namun, dalam praktiknya, kompatibilitas ini dapat dipatahkan oleh perubahan yang tampaknya tidak penting dalam .NET Framework dan perubahan teknik pemrograman. Misalnya, peningkatan kinerja dalam .NET Framework 4 dapat mengekspos kondisi balapan yang tidak terjadi pada versi sebelumnya. Demikian pula, menggunakan jalur kode-keras untuk .NET Framework rakitan, melakukan perbandingan kesetaraan dengan versi tertentu dari .NET Framework, dan mendapatkan nilai bidang pribadi dengan menggunakan refleksi bukanlah praktik yang kompatibel dengan backward. Selain itu, setiap versi .NET Framework menyertakan perbaikan bug dan perubahan terkait keamanan yang dapat memengaruhi kompatibilitas beberapa aplikasi dan komponen.
Anda harus menguji aplikasi dan komponen .NET Framework Anda untuk memastikan bahwa mereka kompatibel dengan versi lain dari .NET Framework. Untuk memastikan bahwa suatu aplikasi atau komponen berhasil berjalan pada .NET Framework 4, gunakan .NET Framework 4 Aplikasi Kompatibilitas.